Este camino es heredero de la antigua calzada romana que una Mérida con Toletum (Toledo), de gran esplendor en la época. Los orígenes de esta ruta se pierden en la noche de los tiempos, pues es probable que esta calzada romana se levantara sobre un antiguo camino tartésico construido con vistas a la obtención del estaño y el oro de la Lusitania.
Posteriormente utilizadas desde la invasión islámica para el trasiego comercial de mercaderes, arrieros, ganado, caballerías e incursiones bélicas de uno y otro lado. Será al final de la Baja Edad Media cuando Guadalupe se inserte como una encrucijada en nuestro camino, sumando a su tránsito habitual el paso cada vez más consolidado de peregrinos, y sirviendo de enlace con los caminos que por el norte venían desde la Peña de Francia o desde Ávila por el puerto del Pico.
Sobre todo a partir del siglo XV y XVI, ya en la Edad Moderna, el viejo camino recuperará un esplendor probablemente superior al que tuvo bajo el imperio Romano, al convertirse Guadalupe en el mayor centro de peregrinación de cuantos hubiera en la Península.
Aún se conserva numerosa documentación histórica que nos permite saber que por aquí pasaron reyes como Alfonso VII de Castilla, regresando de Córdoba en el año 1133, o el príncipe leonés Sancho Fernández de camino a Sevilla desde Toledo en 1218, que instalado en el castillo de Cañamero con sus huestes acabara muerto peleando con un oso; Enrique IV en son de guerra hacia Andalucía a mediados del siglo XV, Fernando V de Aragón e Isabel de Castilla, el rey portugués Sebastián I (sobrino de Felipe II), y otros ilustres personajes como, Cristóbal Colón, Hernán Cortés, Miguel de Cervantes desde Sevilla en 1581, o Íñigo López de Mendoza.
Debido a las propiedades del monasterio, existentes a lo largo del camino, sabemos el flujo de peregrinos que sostuvo esta vía, que se nutría además de viajeros que procedían del sur, como es el caso de Sevilla por la Vía de la Plata, y por el este, de las poblaciones ubicadas en las cercanías de Badajoz o de Portugal.
Sin lugar a dudas los mayores impulsores y protagonistas de este camino, como de tantos otros vinculados con Guadalupe, fueron Isabel I de Castilla y Fernando V de Aragón. Unos Reyes Católicos que aunque no realizaron el camino en acto de peregrinaje sí que mostraron un especial interés por el santuario de Guadalupe, llegando a visitarlo en más de dieciséis ocasiones. Fernando de Aragón comienza y termina su reinado unido al Real Monasterio de Guadalupe. Saliendo del monasterio, camino de Trujillo, le comunican que es rey porque ha fallecido su padre Juan II (enero de 1470), y camino de Guadalupe, donde iba a presidir el capítulo de la Orden de Calatrava, muere el 23 de enero de 1516 en Madrigalejo, en la casa que los jerónimos de Guadalupe tenían en esa villa cacereña.