El origen del camino es dificil de precisar, unas veces por el carácter legendario de los relatos y otras por las incertidumbres de los cronistas de la época. Sin embargo, la historia del descubrimiento de la virgen fue rápidamente divulgada y aceptada por la sociedad de la Baja Edad Media. En contra de lo que sucede en los otros caminos de peregrinación en el siglo XIV, ya que entraron en declive debido a la peste negra, la división de la cristiandad (los protestantes consideraban las peregrinaciones como actos populacheros) y la dedicación casi exclusiva de los monarcas a conquistar nuevos mundos, el Camino de Guadalupe surge con fuerza en el panorama peninsular, gracias al apoyo incondicional de la Casa de Austria y la propagación como centro cultural y espiritual por parte de la Orden de los Jerónimos.
Uno de los principales valedores e impulsor de nuestro Camino de Levante fue el rey castellano Enrique IV. No se sabe si utilizó exactamente el trazado actual entre Saceruela y Guadalupe, ya que los caminos en el medievo variaban continuamente en función de nuevas veredas y cordeles que facilitaran el camino, aunque si podemos afirmar que partió de la localidad de Saceruela en 1463, acompañado del maestre de la Orden de Calatrava Pedro Girón Acuña, para dirigirse a Guadalupe. También sabemos que a su paso, concedió a Saceruela la independencia con respecto a Piedrabuena y nuevas tierras cercanas para que cultivaran.
La consolidación definitiva de este camino surgirá en el siglo XVI, con la figura de Don Alonso Rodríguez de amargo, presbítero de la Orden de Calatrava, Alcalde Mayor de Toledo en el año 1570 y personaje ilustre de Saceruela. De su gran labor destacamos la reunificación de varias cofradías, como la de Santa Ana y la Veracruz, arraigadas ya de antiguo en Saceruela, en la nueva Orden del Sacer, con el objetivo de mantener los hospitales del camino a Guadalupe y asistir a peregrinos y necesitados que frecuentaban esta ruta.
La Orden del Sacer: Los peregrinos que se dirigían al santuario estaban, en general, desprovistos de caminos seguros, posadas, hospitales y demás servicios. Esto hacía difcil el viaje de los romeros que debían atravesar durante varias jornadas de marcha unas tierras totalmente despobladas, sin encontrar refugio en su camino y pudiendo por ello ser más fácilmente víctimas de los salteadores de caminos, por una parte, y, por otra, de la falta de alimentos que, por improvisación o desconocimiento, pudiera sobrevenirles. Por estos motivos y tras el aumento continuo de peregrinos que utilizaban este camino, surgió la Orden del Sacer, una de las primeras instituciones romeras creadas fuera del dominio jerónimo en Guadalupe y principal impulsora en el mantenimiento de hospitales e infraestructuras creadas en beneficio de los peregrinos.
